点评
宁光（中国工程院院士）、贾伟平（中国工程院院士）
#肥胖#是糖尿病、高血压、高血脂、脂肪肝、心血管疾病和某些癌症等疾病的重大风险因素，严重危害人类健康。米色脂肪(Beigefat)是一类新发现的脂肪，其静息时表现出白色脂肪的特质，而在寒冷或β肾上腺素能受体激动剂等激活的情况下，具有棕色化潜力，促进产热和能量消耗，改善机体糖脂代谢，显示出巨大的可塑性。成年人肩胛骨附近也分布有米色脂肪，因此是防治肥胖与代谢性疾病的重要组织靶点。
尽管冷刺激或β肾上腺素受体激动剂是激活米色脂肪的有效方法，然而这些方法在人体中作用有限，并且可能具有潜在的副作用，危害身体健康。因此，迫切需要发现新靶点和新策略，以安全有效的方式激活米色脂肪对抗肥胖。
年3月4日，华东师范大学生命科学学院马欣然、徐凌燕研究员携手上海交通医院胡承教授与华东师范大学生命科学学院张强研究员在Cell杂志上发表了题为LocalHyperthermiaTherapyInducesBrowningofWhiteFatandTreatsObesity的研究论文，报道了米色脂肪局部热疗可通过HSF1-A2b1转录轴激活产热，减轻肥胖并改善代谢紊乱的作用和分子机制。据悉，该论文被选为Cell的封面故事(CoverStory)，将于3月17日正式刊出。
Cell3月刊封面论文设计图：局部热疗促进白色脂肪棕色化，改善代谢健康。封面创意取自Pheonix故事（希腊神话的不死鸟和郭沫若先生笔下的凤凰涅槃传说）。白色脂肪(Whitefat)经历热疗(Hyperthermia)后发生棕色化转变(Browning)，迸发出能量（Pheonix），为人类带来健康。
HSF1是经典的热休克转录因子，传统上被认为在热激等多种应激条件下转录激活分子伴侣HSPs表达，维持细胞内蛋白质稳态。近年来发现HSF1具有更广泛的生理功能及调控靶基因。马欣然/徐凌燕团队在前期研究中发现HSF1在米色脂肪和骨骼肌中可激活线粒体关键基因Pgc1α及其下游代谢程序，并且利用雷公藤红素Celastrol激活HSF1促进小鼠能量代谢，增强代谢组织线粒体功能并改善肥胖及糖脂稳态(Maetal.,CellMetabolism,;Xuetal.,CellDeathDis,)。然而有研究表明Celastrol的靶点可能并不只限于HSF1，例如Celastrol可能会作用于中枢影响食欲，以及在肝脏中清除损伤线粒体、抑制炎症。因此，找到新的靶向性策略有效激活脂肪中HSF1成为了研究关键。
鉴于HSF1在热激下被激活的特性，研究人员将目光转向了热疗法。作为一种治疗手段，热疗法古已有之。我国中医早已使用药物熏蒸、艾炙、火罐等方法治疗疾病，热疗技术更是具有广泛的临床应用。近年来，热疗法包括桑拿、热瑜伽、热水浴也已被证明可以在一定程度上改善代谢。然而，全身的热疗可能会增加神经系统与心血管疾病风险，且尚不清楚米色脂肪是否参与热疗带来的代谢获益。
基于前期研究成果，马欣然/徐凌燕团队聚焦米色脂肪，联合张强研究员，采用米色脂肪注射基于聚多巴胺纳米颗粒构筑的光热水凝胶，通过红外光照射，实现米色脂肪在温和温度下(41±0.5oC)高效的局部热疗。通过温敏荧光染料、红外热成像技术，及HSF1脂肪特异性敲除小鼠，测试了米色脂肪局部热疗对脂肪组织及整体代谢的影响，发现局部热疗不仅促进体外培养的米色脂肪细胞产热，在小鼠和人类中局部热疗也足以激活脂肪组织产热。并且，研究人员证实了长期局部温和温度热疗可在不影响中枢交感神经系统和免疫系统的情况下，以HSF1依赖的方式抵抗和治疗肥胖，改善胰岛素敏感性和肝脏脂质沉积，并且不产生明显的副作用，说明局部热疗是一种安全的减肥方式。并且通过AAV腺相关病毒介导米色脂肪特异性过表达激活型HSF1也能起到同样的减肥和改善代谢紊乱的效果。此外，该疗法不仅可以预防和抵抗肥胖，同样可以对重度肥胖小鼠起到治疗作用。
接下来，为进一步探索和完善HSF1代谢调控网络，研究人员利用ChIP-Seq技术，在全基因组范围内筛查了米色脂肪中HSF1直接调控的靶基因，发现HSF1可能通过促进下游分子HNRPA2B1(A2B1)转录发挥调控作用，并利用AAV腺相关病毒介导的米色脂肪特异性过表达/敲减A2B1小鼠及A2B1敲除小鼠进行了验证。体外进一步的机制研究表明A2B1通过维持脂肪组织中关键代谢基因Pgc1α、Ucp1、Elovl3、Cytc等mRNA稳定性促进白色脂肪棕色化和能量代谢。这些结果证实了局部热疗通过激活HSF1，促进A2b1转录，维持关键代谢基因mRNA的稳定性，促进米色脂肪棕色化，改善肥胖及代谢稳态。结合该团队之前的研究结果(CellMetabolism,)，提示HSF1可以对线粒体和产热关键基因Pgc1α等进行转录和转录后双重调控，从而深化和完善了HSF1的代谢调控网络。
最后，为了评估HSF1单核苷酸多态性(SNP)与人类代谢性状关联性，马欣然/徐凌燕课题组联合上海交通医院胡承教授，通过万余人的基因组变异分析，发现HSF1突变体p.ProThr与人群中多种代谢性状的改善关联，如较低的BMI，血清甘油三酯水平，胰岛素敏感性等，提示HSF1在人类代谢中也发挥着重要作用。并且HSF1的该功能性SNP能够在细胞和小鼠中促进A2B1的表达，提示靶向HSF1-A2B1具有重要临床意义。
总的来说，该研究创新性地发现除了寒冷刺激，米色脂肪可以通过HSF1感应局部温和热效应并激活产热，安全有效地抵抗和治疗肥胖并改善胰岛素抵抗和肝脏脂质沉积等代谢紊乱。此外，该研究首次在基因组层面发现HSF1-A2B1转录轴，进一步完善了HSF1代谢调控网络。并在上万人群研究中明确了HSF1与代谢性状的关联性，从而为干预肥胖提供了新靶标和新策略。
该研究以华东师范大学为第一单位，与上海交通医院合作完成。华东师范大学马欣然研究员、徐凌燕研究员、上海交通医院胡承教授、华东师范大学张强研究员为该研究共同通讯作者，华东师范大学博士后李雨、副研究员王冬梅为该研究的共同第一作者。该研究得到华东师范大学李大力研究员、程义云教授、上海医院王计秋研究员大力支持和协助。
专家点评
宁光（中国工程院院士，医院）
米色脂肪局部热疗-肥胖治疗新策略
肥胖症与代谢病现状刻不容缓
近年来，全球肥胖症患病率大幅度上升，已然成为世界流行性疾病。肥胖及其所导致的代谢性疾病如2型糖尿病、脂肪肝、心血管疾病以及多种癌症等，成为人类健康的重大威胁。尽管肥胖严重威胁人类健康，但目前的肥胖控制手段仍然有限。通过长期坚持“管住嘴，迈开腿”的生活方式减肥对于许多人来说都很艰难，而目前市面上的减肥药疗效有限，且都伴随着不同程度的副作用。华东师范大学马欣然/徐凌燕团队及其合作者发表在Cell杂志上的研究，发现了针对米色脂肪的局部热疗可以安全有效地缓解肥胖，为减肥提供了新策略及新靶点。
激活白色脂肪棕色化抵抗肥胖
肥胖表现为人体内脂肪组织过度堆积。脂肪组织根据其不同的位置与功能分为储存能量的白色脂肪、消耗能量的棕色脂肪以及具有功能可塑性的米色脂肪。米色脂肪在基础状态下与白色脂肪类似，但在激活时其形态与功能会转变得类似棕色脂肪（该过程被称为“褐变”或“白色脂肪棕色化”），燃烧脂肪并产生热量。棕色和米色脂肪原本被认为只有在婴儿和动物身上存在，但年新英格兰医学杂志上及后续的论文证实，成年人肩胛骨附近也存在棕色和米色脂肪。因此，促进白色脂肪棕色化，增加人体内的燃烧糖脂的能力，被认为具有抵抗肥胖和代谢性疾病的重大应用潜力。目前经典的冷刺激或β肾上腺素激动剂虽然可以有效激活米色脂肪，但也可能导致潜在的心血管疾病风险等副作用。因此，寻找安全靶向激活米色脂肪的新策略成为亟待解决的问题。
新的代谢明星分子热休克因子1
热休克因子1（HSF1）是热休克反应的主要调节因子。热休克反应是机体一种强大的适应性机制，在热激等引起蛋白质稳态受损的环境压力下，通过促进热休克蛋白表达发挥分子伴侣功能，维持蛋白质稳态。由于HSF1在热休克反应中的抗应激促生存作用，HSF1广泛参与衰老、神经退行性疾病、癌症等多种生理病理事件。有趣的是，近年来研究发现HSF1不只调控分子伴侣表达，还能广泛激活细胞周期、代谢、黏附和翻译等关键基因程序和生理事件，提示HSF1具有更强大的核心调控功能。确实，研究人员已经发现HSF1在能量代谢调控方面起重要作用。例如，HSF1活性受到细胞内能量应激感受器AMPK调控，参与肝脏脂质代谢等。马欣然/徐凌燕团队前期发现HSF1在棕色和米色脂肪、以及骨骼肌中可直接激活线粒体合成基因Pgc1α及其下游代谢基因转录；PGC1α可以与HSF1相互结合，共同促进热休克蛋白的转录。利用中药单体雷公藤红素激活HSF1可促进小鼠能量消耗增加，增强代谢组织线粒体功能并改善肥胖及代谢稳态。然而是否存在更特异、方便、安全的靶向策略仍需要探索。
HSF1对脂肪代谢的精妙调控
由于米色脂肪细胞能以细胞自主的方式感应温度，同时鉴于HSF1在热应激下被激活的能力，马欣然/徐凌燕团队将目光转向了米色脂肪温和热疗的探索。早在年，新英格兰医学杂志就报道2型糖尿病患者进行为期3周的热水浴可显著改善血糖、体重和糖尿病神经病变。在动物模型中也被证明温水浸泡改善了代谢指标。然而这些热疗手段是以全身热疗为主，会升高机体的核心温度，同样会增加患心血管疾病的风险，因此马欣然/徐凌燕团队考虑靶向米色脂肪进行局部热疗，结合纳米医学的交叉合作，分别对人类和小鼠进行米色脂肪局部热疗实验，观察到米色脂肪区域温度升高，长期热疗抵抗和治疗肥胖和代谢紊乱。分子机制上发现HSF1介导了局部热疗的代谢获益，并确定了HSF1的调控网络，发现HSF1除调控热休克蛋白和代谢基因的转录外，也通过调控RNA结合蛋白HNRNPA2B1的转录，促进Pgc1α等关键代谢基因的稳定性，改善机体能量代谢，体现了脂肪代谢调控的精妙。最后通过上万人的HSF1单核苷酸多态性与代谢性状关联性分析，进一步展示了该疗法可能在人群中具有重要的治疗意义。
结语
总体来说，该工作发现通过局部热疗可以精准激活米色脂肪中HSF1信号通路，促进产热，且并不影响交感神经系统或免疫系统，表明了该方法在减肥上的便捷性、安全性及有效性，可能成为未来肥胖治疗新靶标，也可能由此发展出相关可穿戴设备，建立抵御代谢慢病的新的生活方式。
专家点评
贾伟平（中国工程院院士，上海交大六院）
诱导米色脂肪产热：可“冷”可“热”
不识庐山真面目
近年来，随着人民物质水平的不断提高，生活方式也发生了巨大的转变，如糖与脂肪的摄入增加，体力劳作转变为伏案久坐，中国人群肥胖的患病率也陡然增长，因此，亟需寻找更适合中国患者的诊疗“中国方案”。
米色脂肪是近年来新发现的一类脂肪，静息态表现为白色脂肪的能量储存特征，当寒冷刺激时，可以表现为白色脂肪棕色化，促进产热和能量代谢。研究显示，成年人的颈部两侧、背部上侧、锁骨附近和脊柱周围也分布有米色脂肪,具有感应寒冷并增强糖吸收和代谢的作用，是未来防治肥胖与代谢性疾病的重要组织靶点。然而米色脂肪的内在调控网络以及对外在刺激的感应机制仍不清楚，因此仍未具有针对性的发掘出安全有效靶向米色脂肪激活的药物来对抗肥胖。
横看成岭侧成峰
HSF1是经典的热休克转录因子，能够在热激等条件下通过转录激活下游靶基因分子伴侣热休克蛋白的表达，维持细胞稳态，对于细胞生存、增殖、代谢等基本生理过程具有重要作用。作为一种治疗手段，我国中医的热疗法由来已久，《黄帝内经》中称之为“熨”法，如药熨、汤熨、酒熨、土熨等。近年来，热疗法包括桑拿、热瑜伽、热水浴也已被证明可以改善代谢。然而，热疗对于米色脂肪的作用以及具体的分子机制，以及系统性热疗潜在对心血管系统的风险仍不清楚。
鉴于HSF1特性，以及马欣然、徐凌燕团队在HSF1参与脂肪代谢的前期基础上(Maetal.,Cellmetabolism,；Xuetal.,CellDeathDis,)，研究人员将目光转向了局部热疗法，利用HSF1的激活特性，探索了米色脂肪温和温度局部热疗的作用和机制。研究人员借助光热水凝胶材料对组织进行温度可控的加热，证实了长期局部低温热疗可在不影响TRPV、中枢交感神经系统和免疫系统的情况下，以HSF1依赖的方式抵抗和治疗肥胖，改善胰岛素敏感性和肝脏脂质沉积，并且不产生明显的副作用，提示局部热疗是一种安全的减肥方式。
守得云开见月明
为进一步探索和完善HSF1代谢调控网络，研究人员首先在全基因组范围内筛查了米色脂肪中HSF1直接调控的靶基因，发现HSF1可能通过促进下游分子HNRPA2B1(A2B1)转录发挥调控作用。进而在动物水平和基因组层面勾勒出HSF1-A2B1转录轴对于改善肥胖和胰岛素抵抗的效果，以及进一步完善了温和热疗减肥的作用机制。
为进一步阐明热疗-HSF1在人体中的作用，上海交通医院胡承教授课题组通过上海市糖尿病重点实验室所建立的万余人的研究人群开展遗传分析及机制解析，发现HSF1功能性突变体p.ProThr与人群中糖脂代谢性状的改善密切相关，并证实此功能性突变会增加A2B1的表达，说明HSF1在人类代谢中也发挥着重要作用。该研究创新性发现米色脂肪可以通过HSF1感应局部温和热效应并激活产热，安全有效地改善肥胖和胰岛素抵抗等多种代谢紊乱，为后续临床药物研发和精准治疗奠定了重要的研究基础。
附：华东师范大学马欣然研究组，医院胡承研究组博士后、上海交通大医院王计秋研究组科研助理招聘启示
马欣然研究员为国家优青，主要围绕脂质代谢调控机制，从事肥胖与代谢性疾病的基础研究。研究成果发表在Cell,CellMetab,PNAS,JHepatol,Hepatology,CellRes等期刊。xrma
bio.ecnu.edu.cn（华东师范大学）胡承教授为国家优青、中组部青年拔尖人才、长江青年学者，课题组从2型糖尿病及其并发症的遗传机制出发，解析新基因在代谢性疾病发病机制中的作用。研究成果发表在Cell、NatGenetics、Diabetes、JCI等期刊。alfredhc
sjtu.edu.cn（医院）王计秋研究员为国家优青，教育部长江青年学者；上海市银蛇一等奖，从事肥胖症的发病机制与临床干预研究，近年重点